Avec près de 150.000 décès chaque année en France, le cancer est la première cause de mortalité chez les hommes et la seconde chez les femmes. La plupart des décès par cancer est associée aux métastases, pour lesquelles peu (voire pas) d’option thérapeutiques sont disponibles.
Ces dernières années, l’avènement des immunothérapies ciblant des inhibiteurs tumoraux du système immunitaire comme CTLA4 ou PD-L1 (appelés « points de contrôle » ou « check-point » immunitaires) constitue une révolution en passe de bouleverser la prise en charge des cancers avancés et métastatique, avec des rémissions de longue durée. Cependant, compte tenu du coût et de la toxicité de certaines de ces thérapies, il est impératif de disposer de biomarqueurs prédictifs robustes. En effet, fort est de constater que l'expression de PD-L1 analysée par un marquage histochimique d’ une biopsie tumorale invasive pourrait ne pas refléter la biologie globale de la tumeur et sa sensibilité aux immunothérapies, en raison de son hétérogénéité (Ilié, 2016a / b; Hofman, 2017).
Notre équipe a été l’une des premières i/ à isoler spécifiquement les cellules tumorales circulantes (CTC) du sang des patients atteints du cancer du poumon à des stades précoces et avancés(CPNPC) (plate-forme ISET®; Hofman 2011a / b, Ilie Plos); ii / à détecter à la surface de ces cellules métastatiques la surexpression de PD-L1 (en partenariat avec Genentech); iii / en corrélation avec l'expression de PD-L1 détectée dans les biopsies tumorales pulmonaires correspondantes . L’ensemble de ces travaux ont ainsi fourni la preuve de concept de détecter grâce aux CTC un cancer avant ses premiers symptômes; après le diagnostic, de suivre grâce à une simple prise de sang (biopsies liquides) la progression de ces tumeurs pour une meilleure prise en charge thérapeutique des patients à la fois plus précoce et plus ciblée; et enfin d’utiliser PD-L1 / CTC en tant que biomarqueur non invasif prédictif de réponse aux immunothérapies (Ilié M. 2018).
En dépit de sa valeur thérapeutique indéniable, l'expression hétérogène et hautement dynamique de PD-L1 (Ilie, 2016) limite son utilisation en tant que biomarqueur prédictif par des fréquences élevées de patients «faux positifs» ou «faux négatifs» (Reck M, 2016; Robert, 2015a; Ribas, 2016). Ainsi, l’image statique d’un immunomarquage de PD-L1 dans une biopsie et / ou dans des CTC risque de ne pas prédire avec précision l’efficacité du traitement chez tous les patients atteints de CBNPC.
Pour répondre à ce défi, notre projet va adopter des approches complémentaires (biologie moléculaire et cellulaire, approches dynamiques en cellule unique, stratégies in vivo et ex vivo) pour définir les voies de signalisation régulant l'expression de PD-L1 par le micro-environnement et identifier, au sein de ces signatures, non seulement des biomarqueurs plus robustes mais aussi de nouvelles cibles thérapeutiques afin d’augmenter l’efficacité des immunothérapies anti-PD1 / PD-L1.
