Les maladies mitochondriales, définies par un déficit de la chaîne respiratoire, sont responsables de présentations cliniques hétérogènes en termes d’âge de début, d’évolution et de symptômes. Notre objectif principal est d'identifier et / ou de caractériser de nouveaux gènes et mécanismes impliqués dans ces pathologies grâce à l’étude des patients et d’organismes modèles. Ces étapes sont essentielles, en particulier pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques dans des maladies graves sans traitement disponible actuellement.
Parmi les résultats récents de l’équipe:
- La description d'une nouvelle maladie du cycle de Krebs à travers le rôle de MDH2, codant la malate déshydrogénase mitochondriale, dont les mutations sont responsables d'une encéphalopathie sévère chez l'enfant. MDH2a récemment été identifié comme un nouveau gène de susceptibilité pour les phéochromocytomes et les paragangliomes. Nous avons montré que les mutations « perte de fonction » sont associées à des manifestations cliniques neurologiques graves de début très précoce.
- La preuve génétique qu’un dysfonctionnement mitochondrial peut être à l’origine d’une maladie du motoneurone (MND) grâce à l'identification de CHCHD10, codant une protéine mitochondriale, dans une grande famille avec une myopathie mitochondriale d'apparition tardive associée à une MND. Rapidement, notre groupe et d’autres ont mis en évidence des mutations de CHCHD10 dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA), la démence frontotemporale (DFT) et d’autres maladies neurodégénératives. Nous avons généré des souris knock-in qui imitent le phénotype présenté par les patients. Nous avons également montré que les neurones moteurs différenciés à partir d’iPSC humaines exprimant des mutations de CHCHD10 sont beaucoup plus sensibles à l'activation de la caspase induite par la staurosporine ou le glutamate que des cellules contrôles. Nos données sont en faveur d'un rôle clé pour le muscle dans les MND associées aux mutations de
L'équipe travaille en collaboration directe avec le Service de Génétique Médicale (CHU de Nice) et le Centre de Référence sur les maladies mitochondriales de l’enfant et de l’adulte, tous deux dirigés par Véronique Paquis-Flucklinger. Cette collaboration permet le phénotypage des cohortes de patients et la collecte d'échantillons biologiques. Elle permet également un continuum entre recherche fondamentale et recherche clinique. Le groupe est composé d’une part, de médecins et de biologistes experts dans le diagnostic clinique, biochimique et moléculaire des maladies mitochondriales, et d’autre part de scientifiques experts dans l’étude des fonctions mitochondriales bénéficiant des plateformes de l’IRCAN.
